События inFamous: Second Son разворачиваются в Сиэтле. Главный героей Делсин Роу, 24-летний парень, коренной американец, который получил свои способности контролировать огонь и дым, спасая жителей из аварии. После этого Делсином заинтересовался Департамент Единой Защиты, чья задача — уничтожение мутантов и людей со сверхспособностями, которых называют биотеррористами. Однако Делсин, который никогда не относился к правительству с особым уважением, будучи пойманным при облаве силами DUP, решает не сдаваться просто так.